他竟然吃特罗凯9年不耐药，仅仅是因为运气好吗
作者：admin 发布时间：2018-09-12 11:24 浏览：124人
特罗凯（盐酸厄洛替尼片），适应症为厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验
特罗凯（盐酸厄洛替尼片），适应症为厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验中，结果显示厄洛替尼联合含铂化疗方案（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）作为局部晚期或转移的NSCLC 患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究（BO18192）结果[见【临床试验】]。目前尚未获得比较一线化疗后未进展和进展后使用厄洛替尼治疗的临床研究数据。本品用于EGFR 突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。
说到肺癌，我们先说两个比较常见的基因， EGFR基因和KRAS基因，其中KRAS基因在EGFR基因的下游。
EGFR基因是非小细胞肺腺癌中非常常见的基因突变，其中19号外显子缺失突变，21号外显子L858R突变是常见的突变，靶向药物治疗效果较好。其它一些不常见的突变位点如G719C、G719S、G719A、L861Q、S768I也属于对靶向药物敏感的突变。不过目前针对这些罕见突变推荐的是二代靶向药物阿法替尼。
大约25-30%的肺腺癌患者存在KRAS基因突变，这个基因突变往往预示着不良预后和对EGFR靶向药物的耐药。KRAS突变的患者从铂类化疗中受益的可能性会小很多，之前一直认为KRAS和EGFR基因是互相排斥的，现在发现有时它们竟会同时存在，这就给临床治疗决策带来了难度。
如果一个患者存在KRAS基因突变，那么往往不建议使用EGFR靶向药物，因为KRAS基因在EGFR基因下游，下游激活自己驱动肿瘤增值，再使用靶向药物在上游堵住EGFR就没有什么意义了。
但是这个世界就是有那种特别性，最近发布在《Lung cancer》的研究发现一名患者同时存在EGFR和KRAS，可以吃EGFR的靶向药物特罗凯，有效时间竟然长达9年。
2007年3月，一名58岁的男性吸烟病人因呼吸短促而入院，主诉咳嗽和右锁骨淋巴结肿大。CT影像学检查证实有肺部病灶且淋巴结转移。经过支气管镜穿刺活检，病理诊断为原发性肺腺癌。使用免疫组化检测EGFR的突变状态，结果显示EGFR是阴性（主要的原因可能是使用的抗体检测不到EGFR的罕见突变，而该患者恰好是罕见突变，请仔细往下看）。
患者一线化疗使用卡铂、紫杉醇和贝伐单抗。随后进行贝伐单抗维持治疗。治疗3个月后进行CT扫描，肺部右叶和部分淋巴结对化疗产生部分应答。2008年2月PET-CT检查发现腹膜后淋巴结病情进展。
患者接受CT引导的穿刺活检，显示是低分化腺癌，符合肺腺癌转移灶的特征。患者开始启用靶向治疗，即二线使用每天150毫克的特罗凯，3个周期之后达到了完全缓解，也就是所有的肿瘤病灶在影像学上看不到了。
在如此好的抗癌形式下，患者继续使用特罗凯治疗了3年，这是一个让很多人羡慕的时间。直到2011年5月做PET-CT发现有肺部复发。
由于患者只是出现单一右肺进展，且在纵膈和腹膜后的淋巴结保持着一个完全缓解的状态。因此对右肺上叶进行了切除术并行纵膈淋巴结切除术。结果显示患者的12毫米大小的病灶表现出一个浸润性混合腺癌：乳头状（50%）、实性（30%）、腺泡（10%）、鳞片状（10%）。没有淋巴结受累。
患者使用特罗凯获益这么好，应该是EGFR突变才对。但是分子检测是KRAS基因G12C突变，并且排除了EGFR同时也存在的可能性。由于患者纵膈和腹膜后淋巴结对特罗凯的治疗效果好，因此患者继续使用特罗凯治疗了3年，中间没有复发（此处有点违背常理），但是特罗凯压制的3年内效果很好。
2014年8月，开始出现左肺的进展，由于这次的进展仍然是局部的，所以患者进行了伽马刀放射治疗，3个月后显示出效果良好。于是继续吃特罗凯治疗，就这样又吃了2年的特罗凯。
2016年10月，PET-CT揭示先前放射治疗的左肺病灶复发，经过多学科会诊之后，患者经过了左肺上叶切除和淋巴结清除术，手术后的病灶做病理发现病灶有2.5厘米大小，是分化良好的肺腺癌，表现为大面积的纤维化和具有局部微乳头形态的出血。
分子检测结果表明是KRAS基因G13R突变，即倾向于是第二原发肺癌，而不是复发。之前的KRAS基因是G12C，这种基因位点的差异说明其不是同一个肿瘤。
目前这个患者仍在使用特罗凯治疗，没有复发的迹象。鉴于这个患者从特罗凯治疗获益了9年以上，且存在被认为是特罗凯耐药突变的KRAS基因突变，因此研究者在2017年6月，对患者之前的所有样本通过二代基因检测技术进行了回顾性研究。我们一起来看看这里的信息。患者在诊断时发现存在EGFR的G719S突变，这个突变是对靶向药物敏感但是属于罕见突变，确诊时候漏检了。同时还具有KRAS基因的G12C突变。2011年疾病进展时的样本显示，仅有KRAS基因的G12C，没有EGFR基因的G719S，推测可能的原因是被特罗凯给打压下去了。2016年在病情复发时候获得的样本做检测，证实了存在KRAS基因的G13A突变。
对于EGFR和KRAS同时存在的情况下，究竟是否是EGFR靶点的靶向药物耐药，目前还没有绝对的定论，很多是来自小样本的人群研究。报道一：同时存在EGFR和KRAS突变的6名患者，其中3名使用了EGFR的靶向药物，无进展生存时间分别是9个月（EGFR的L858R和KRAS的G12D）、20 个月（EGFR的19del和KRAS的G12V）、29 个月（EGFR的19del和KRAS的G13C）。报道二：3名患者同时存在EGFR和KRAS突变，2名患者在二线接受了易瑞沙治疗，达到了病情稳定，无进展生存时间分别是6个月（EGFR的19del和KRAS的G12C）、14个月（EGFR的L858R和KRAS的G12V）。报道三：两名亚裔男性，存在EGFR基因的19del和KRAS基因的G12C突变，对于特罗凯的靶向治疗不应答，无进展生存时间仅为28天和32天。报道四：一例74岁从未吸烟的患者存在EGFR基因的G719C和S768I突变，同时还具有KRAS基因的E49K突变，这名患者对阿法替尼治疗应答，有效时间大于12个月。推测的原因是，KRAS基因的E49K并不像是G12C和G12V、G12D那么强，仅仅会适度增加KRAS的活性。
本案例中的患者，KRAS基因的G12C的突变频率高达37.7%，EGFR基因的G719S突变频率为6.1%，但是对特罗凯有效，这说明是EGFR基因驱动着肿瘤的发生而不是KRAS基因。
结合其他研究者的研究结论，可以说晚期非小细胞肺癌同时具有EGFR和KRAS突变，是可能会对EGFR靶向药物有应答的，甚至EGFR基因的罕见突变也是可以的。结语
这篇文章我们给大家解读到这里，现在的一个问题是，如果EGFR和KRAS突变，而且还对特罗凯有效果，那么是否是KRAS基因被激活了，它们究竟起到了什么作用。
相信这篇文章会让很多基因检测公司的报告解读更加困难，但问题是我们必须尊重科学事实，而且我们对恶性肿瘤的认识还远远不够。
对于某一个群体的病友来说，如果您是之前存在EGFR突变使用特罗凯，后面耐药检测出来的KRAS，那么可能这个KRAS是真的再干坏事。如果从来没有吃过靶向药物，基因检测出来EGFR和KRAS突变共存，那么请不要完全放弃使用EGFR靶向药物的机会。
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